Показания
У взрослых и детей старше 2 лет:
эпилепсия (в т.ч. у пациентов с впервые диагностированной эпилепсией) — монотерапия;
парциальные или генерализованные тонико-клонические припадки, припадки на фоне синдрома Леннокса-Гасто — в составе комплексной терапии.
У взрослых: профилактика приступов мигрени (применение препарата Топамакс для лечения острых приступов мигрени не изучено).
Противопоказания
гиперчувствительность к любому из компонентов препарата;
детский возраст до 2 лет.
С осторожностью:
почечная или печеночная недостаточность;
нефроуролитиаз (в т.ч. в прошлом или в семейном анамнезе);
гиперкальциурия.
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие - противоэпилептическое.
Действующее вещество
›› Топирамат* (Topiramate*)
Латинское название
Topamax
АТХ:
›› N03AX11 Топирамат
Фармакологическая группа
›› Противоэпилептические средства
Нозологическая классификация (МКБ-10)
›› G40 Эпилепсия
›› G40.1 Локализованная (фокальная) (парциальная) симптоматическая эпилепсия и эпилептические синдромы с простыми парциальными припадками
›› G40.2 Локализованная (фокальная) (парциальная) симптоматическая эпилепсия и эпилептические синдромы с комплексными парциальными судорожными припадками
›› G40.4 Другие виды генерализованной эпилепсии и эпилептических синдромов
›› G40.6 Припадки grand mal неуточненные [с малыми припадками [petit mal] или без них]
›› G43 Мигрень
Состав и форма выпуска
во флаконе ПЭ 28 или 60 шт.; в коробке 1 флакон.
Описание лекарственной формы
Капсулы 15 мг: твердые желатиновые капсулы №2, состоящие из корпуса белого цвета и прозрачной бесцветной крышечки. На крышечке имеется надпись — «ТОР». На корпусе капсулы — «15mg».
Капсулы 25 мг: твердые желатиновые капсулы №1, состоящие из корпуса белого цвета и прозрачной бесцветной крышечки. На крышечке имеется надпись — «ТОР». На корпусе капсулы — «25mg».
Капсулы 50 мг: твердые желатиновые капсулы №0, состоящие из корпуса белого цвета и прозрачной бесцветной крышечки. На крышечке имеется надпись — «ТОР». На корпусе капсулы — «50mg».
Содержимое капсул — гранулы белого или почти белого цвета.
Фармакокинетика
Топирамат всасывается быстро и эффективно. Биодоступность — 81%. Прием пищи не оказывает клинически значимого действия на биодоступность топирамата. С белками плазмы связывается 13–17% топирамата. После однократного приема в дозе до 1200 мг средний объем распределения составляет 0,55–0,8 л/кг. Величина объема распределения зависит от пола: у женщин он составляет примерно 50% от значений, наблюдаемых у мужчин, что связывают с более высоким содержанием жировой ткани в организме женщин.
После приема внутрь метаболизируется около 20% от принятой дозы. Однако у больных, получающих сопутствующую терапию противоэпилептическими препаратами, которые индуцируют ферменты, отвечающие за метаболизм ЛС, метаболизм топирамата повышался до 50%. Из плазмы, мочи и фекалий человека были выделены и идентифицированы 6 практически неактивных метаболитов. Основным путем выведения неизмененного топирамата (70%) и его метаболитов являются почки. После перорального введения плазменный клиренс препарата составляет 20–30 мл/мин. Фармакокинетика топирамата носит линейный характер, плазменный клиренс остается постоянным, а площадь под кривой концентрация/время (AUC) в диапазоне доз от 100 до 400 мг возрастает пропорционально дозе. У больных с нормальной функцией почек для достижения устойчивой концентрации в плазме может понадобиться от 4 до 8 дней. Величина Сmах после многократного перорального приема в дозе 100 мг препарата дважды в день в среднем составила 6,76 мкг/мл. После многократного приема доз по 50 и 100 мг дважды в день Т1/2 топирамата из плазмы в среднем составил 21 ч.
У больных с нарушениями функции почек плазменный и почечный клиренс топирамата снижается (Cl креатинина — ≤60 мл/мин). У пожилых лиц, не страдающих заболеваниями почек, плазменный клиренс топирамата не меняется.
Топирамат эффективно выводится из плазмы путем гемодиализа.
У больных с нарушениями функции печени от умеренно выраженных до тяжелых плазменный клиренс топирамата снижается.
Фармакокинетика топирамата у детей до 12 лет. Фармакокинетические параметры топирамата у детей, так же как и у взрослых, получающих этот препарат в качестве вспомогательной терапии, носят линейный характер, при этом его клиренс не зависит от дозы, а стационарные концентрации в плазме возрастают пропорционально повышению дозы. Следует учитывать тот факт, что у детей клиренс топирамата повышен, а Т1/2 — более короткий. Следовательно, при одной и той же дозе, в расчете на 1 кг массы тела, концентрации топирамата в плазме у детей могут быть ниже, чем у взрослых. У детей, как и у взрослых, противоэпилептические препараты, индуцирующие печеночные ферменты, вызывают снижение стационарных концентраций топирамата в плазме.
Фармакодинамика
Топирамат является противоэпилептическим препаратом, относящимся к классу сульфамат-замещенных моносахаридов.
Топирамат блокирует натриевые каналы и подавляет возникновение повторных потенциалов действия на фоне длительной деполяризации мембраны нейрона. Топирамат повышает активность γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) в отношении некоторых подтипов ГАМК-рецепторов (в т.ч. ГАМКА -рецепторов), а также модулирует активность самих ГАМКА -рецепторов, препятствует активации каинатом чувствительности подтипа каинат/АМПК (α-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовая кислота)-рецепторов к глутамату, не влияет на активность N-метил-D-аспартата (NMDA) в отношении подтипа NMDA-рецепторов. Эти эффекты топирамата являются дозозависимыми при концентрации препарата в плазме от 1 мкмоль до 200 мкмоль, с минимальной активностью в пределах от 1 мкмоль до 10 мкмоль.
Кроме того, топирамат угнетает активность некоторых изоферментов карбоангидразы. По выраженности этого фармакологического эффекта топирамат значительно уступает ацетазоламиду — известному ингибитору карбоангидразы, поэтому эта активность топирамата не считается основным компонентом его противоэпилептической активности.
Применение при беременности и кормлении грудью
Исследований, в которых препарат Топамакс использовался бы для лечения беременных женщин, не проводилось. Тем не менее, во время беременности препарат Топамакс следует применять лишь в том случае, если его положительный эффект для матери превышает потенциальный риск для плода.
Ограниченное число наблюдений за пациентами позволяет предположить, что топирамат выделяется с грудным молоком у женщин. Необходимо решить, прекращать ли грудное вскармливание или же прекратить прием препарата, учитывая степень его важности для матери.
Побочные действия
Побочные эффекты приведены с распределением по частотам и системам органов. Частоту побочных эффектов классифицировали следующим образом: очень часто — ≥1/10, часто — ≥1/100, <1/10), нечасто — ≥1/1000 и <1/100, редко — ≥1/10000 и <1/1000 и очень редко — <1/10000.
Инфекции: очень редко — назофарингит.
Со стороны крови и лимфатической системы: часто — анемия; нечасто — лейкопения, лимфаденопатия, тромбоцитопения, у детей — эозинофилия; очень редко — нейтропения.
Со стороны ЦНС: очень часто — сонливость, головокружение, парестезии, у детей — апатия, нарушение внимания; часто — нарушение координации, нистагм, вялость, нарушение памяти, нарушение концентрации внимания, тремор, амнезия, гипестезия, извращение вкусовых ощущений, нарушение мышления, нарушение речи, когнитивные расстройства, апатия, психическая ущербность, психомоторные нарушения, седативное действие; нечасто — утрата вкусовой чувствительности, акинезия, потеря обоняния, афазия, ощущение жжения (преимущественно на лице и в конечностях), мозжечковый синдром, нарушение циркадного ритма сна, неловкость движений, постуральное головокружение, усиленное слюноотделение, дизестезия, дисграфия, дискинезия, дисфазия, мурашки по телу, гиперестезия, гипогевзия, гипокинезия, гипосмия, периферическая нейропатия, паросмия, предобморочные состояния, повторяющаяся речь, нарушение осязания, ступор, обмороки, отсутствие реакций на раздражители, у детей — психомоторная гиперактивность.
Психические нарушения: часто — замедленное мышление, спутанность сознания, депрессия, бессонница, агрессивные реакции, возбуждение, раздражительность, дезориентация, эмоциональная лабильность, эректильная дисфункция, у детей — изменение поведения; нечасто — аноргазмия, сексуальная дисфункция, апатия, плач, нарушение полового возбуждения, дисфемия, ранние пробуждения по утрам, эйфорическое настроение, слуховые и зрительные галлюцинации, гипоманиакальные состояния, уменьшение либидо, мании, состояние паники, параноидальные состояния, персеверация мышления, нарушение навыков чтения, беспокойство, нарушения сна, суицидальные идеи или попытки, плаксивость; очень редко — чувство безысходности.
Нарушения со стороны ЖКТ и гепатобилиарной системы: очень часто — уменьшение аппетита, анорексия; часто — тошнота, диарея; нечасто — боль в животе, запоры, сухость во рту, нарушение чувствительности в ротовой полости, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс, кровоточивость десен, неприятный запах изо рта, метеоризм, глоссодиния, боли в ротовой полости, жажда, диспепсические явления, а именно дискомфорт в желудке, дискомфорт в эпигастральной области, тяжесть в желудке, у детей — рвота.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — миалгия, в т.ч. грудной клетки, мышечные спазмы, мышечные судороги, артралгия; нечасто — боли в боку, скованность мышц; очень редко: припухлость суставов, дискомфорт в конечностях.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — брадикардия, учащенное сердцебиение, приливы крови, ортостатическая гипотензия, феномен Рейно.
Общие нарушения: очень часто — усталость, раздражительность, уменьшение массы тела; часто — астения, беспокойство, у детей — повышенная температура; нечасто — отек лица, аллергические реакции, гиперхлоремический ацидоз, повышение аппетита, метаболический ацидоз, полидипсия, похолодание конечностей, утомление, слабость; очень редко — генерализованный отек, гриппоподобные заболевания, аллергический отек, увеличение массы тела.
Офтальмологические нарушения: часто — диплопия, нарушение зрения, сухость глаз; нечасто — нарушение аккомодации, амблиопия, блефароспазм, преходящая слепота, односторонняя слепота, повышенное слезотечение, мидриаз, ночная слепота, фотопсия, пресбиопия, скотома, в т.ч. мерцательная, уменьшение остроты зрения; очень редко — закрытоугольная глаукома, нарушение глазных движений, отек век, миопия, конъюнктивальный отек.
Нарушения со стороны уха и лабиринта: часто — боли в ушах, звон в ушах, у детей — вертиго; нечасто — глухота, в т.ч. нейросенсорная и односторонняя, дискомфорт в ушах, нарушение слуха.
Нарушения со стороны дыхательной системы: часто — затрудненное дыхание, носовое кровотечение; нечасто — хрипота, одышка при физической нагрузке, заложенность носа, гиперсекреция в околоносовых пазухах, у детей — ринорея.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь, алопеция, зуд, уменьшение чувствительности лица; нечасто — отсутствие потоотделения, аллергический дерматит, покраснение кожи, нарушение пигментации кожи, высыпания, отек лица, неприятный запах кожи, крапивница; очень редко — полиморфная эритема, параорбитальный отек, синдром Стивена-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — нефролитиаз, дизурия, поллакиурия; нечасто — мочекаменная болезнь, гематурия, недержание мочи, частые позывы к мочеиспусканию, почечная колика, боли в почках; очень редко — почечноканальцевый ацидоз.
Изменение лабораторных показателей: нечасто — уменьшение содержания бикарбонатов в крови (в среднем на 4 ммоль/л), кристаллурия, лейкопения, гипокалиемия (снижение уровня калия в сыворотке крови <3ммоль/л).
Взаимодействие
Влияние препарата Топамакс на концентрации других противоэпилептических препаратов (ПЭП). Одновременный прием препарата Топамакс с другими ПЭП (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, примидон) не оказывает влияния на значения их устойчивых концентраций в плазме, за исключением отдельных больных, у которых добавление препарата Топамакс к фенитоину может вызвать повышение концентрации фенитоина в плазме. Это может быть связано с угнетением специфической полиморфной изоформы фермента системы цитохрома Р450 (CYP2Cmeph). Поэтому у каждого больного, который принимает фенитоин и у которого развиваются клинические признаки или симптомы токсичности, необходимо следить за концентрацией фенитоина в плазме.
В исследовании фармакокинетики у больных эпилепсией добавление топирамата к ламотриджину не влияло на равновесную концентрацию последнего при дозах топирамата 100–400 мг в сутки. В процессе лечения и после отмены ламотриджина (средняя доза 327 мг в сутки) равновесная концентрация топирамата не изменялась.
Воздействие других ПЭП на концентрацию препарата Топамакс. Фенитоин и карбамазепин снижают концентрации препарата Топамакс в плазме. Добавление или отмена фенитоина или карбамазепина на фоне лечения препаратом Топамакс может потребовать изменения дозы последнего. Дозу следует подбирать, ориентируясь на достижение необходимого клинического эффекта. Добавление или отмена вальпроевой кислоты не вызывает клинически значимых изменений концентрации препарата Топамакс в плазме и, следовательно не требует изменения дозы. Результаты этих взаимодействий суммированы в таблице 1:
Таблица 1
Воздействие других ПЭП на концентрацию Топамакса
1 — отсутствие эффекта
** — повышение концентрации у единичных больных
$ — снижение концентрации в плазме
НИ — не исследовалось
ПЭП — противоэпилептический препарат
Другие лекарственные взаимодействия
Дигоксин: в исследовании с использованием однократной дозы AUC дигоксина при одновременном приеме препарата Топамакс уменьшалась на 12%. Клиническая значимость этого наблюдения не ясна. При назначении или отмене препарата Топамакс больным, принимающим дигоксин, особое внимание необходимо уделить мониторированию концентрации дигоксина в сыворотке.
Средства, угнетающие ЦНС: в рамках клинических исследований последствия совместного введения препарата Топамакс с алкоголем или другими веществами, угнетающими функции ЦНС, не изучались. Рекомендуется не принимать препарат Топамакс вместе с алкоголем или другими препаратами, вызывающими угнетение функции ЦНС.
Пероральные контрацептивы: в исследовании лекарственного взаимодействия с пероральными контрацептивами, в котором использовался комбинированный препарат, содержащий норэтистерон (1 мг) и этинилэстрадиол (35 мкг), препарат Топамакс в дозах 50–800 мг в день не оказывал существенного влияния на эффективность норэтистерона и в дозах 50–200 мг в день — на эффективность этинилэстрадиола. Существенное дозозависимое снижение эффективности этинилэстрадиола наблюдалось при дозах препарата Топамакс 200–800 мг в день. Клиническая значимость описанных изменений не ясна. Риск снижения эффективности контрацептивов и усиления прорывных кровотечений должен учитываться у больных, принимающих пероральные контрацептивы в сочетании с препаратом Топамакс. Больным, принимающим эстрогенсодержащие контрацептивы, необходимо сообщать о любых изменениях в сроках и характере менструаций. Эффективность контрацептивов может быть снижена даже при отсутствии прорывных кровотечений.
Литий: у здоровых добровольцев наблюдалось снижение AUC лития на 18% при одновременном приеме топирамата в дозе 200 мг в сутки. У больных с маниакально-депрессивным психозом применение топирамата в дозах до 200 мг в сутки не влияло на фармакокинетику лития, однако при более высоких дозах (до 600 мг в сутки) AUC лития была повышена на 26%. При одновременном применении топирамата и лития следует контролировать концентрацию последнего в плазме крови.
Рисперидон: исследования лекарственного взаимодействия, проведенные с однократным и многократным введением топирамата здоровым добровольцам и больным маниакально-депрессивным психозом, дали одинаковые результаты. При одновременном применении топирамата в дозах 250 или 400 мг в сутки AUC рисперидона, принимаемого в дозах 1–6 мг в сутки, снижается соответственно на 16 и 33%. При этом фармакокинетика 9-гидроксирисперидона не изменялась, а суммарная фармакокинетика активных веществ (рисперидона и 9-гидроксирисперидона) изменялась незначительно. Изменение уровня системного воздействия рисперидона/9-гидроксирисперидона и топирамата не было клинически значимо, и это взаимодействие вряд ли может иметь клиническое значение.
Гидрохлоротиазид: лекарственное взаимодействие оценивалось на здоровых добровольцах при раздельном и совместном назначении гидрохлоротиазида (25 мг) и топирамата (96 мг). Результаты исследований показали, что при одновременном приеме топирамата и гидрохлоротиазида происходит увеличение Cmax топирамата на 27% и AUC топирамата на 29%. Клиническая значимость этих исследований не выявлена. Назначение гидрохлоротиазида пациентам, принимающим топирамат, может потребовать корректировки дозы топирамата. Фармакокинетические параметры гидрохлоротиазида не подвергались значимому изменению при сопутствующей терапии топираматом.
Метформин: лекарственное взаимодействие оценивалось на здоровых добровольцах, получавших метформин или комбинацию метформина и топирамата. Результаты исследований показали, что при одновременном приеме топирамата и метформина происходит увеличение Cmax и AUC метформина на 18 и 25% соответственно, тогда как клиренс метформина при одновременном назначении с топираматом снижался на 20%. Топирамат никак не влиял на время достижения Cmax метформина в плазме крови. Клиренс топирамата при совместном назначении с метформином снижается. Степень выявленных изменений клиренса не изучена. Клиническая значимость воздействия метформина на фармакокинетику топирамата не ясна. В случае добавления или отмены препарата Топамакс у пациентов, получающих метформин, следует уделить особое внимание тщательному исследованию диабетического статуса этих пациентов.
Пиоглитазон: лекарственное взаимодействие оценивалось на здоровых добровольцах при раздельном и совместном назначении пиоглитазона и топирамата. Было выявлено уменьшение AUC пиоглитазона на 15%, без изменения Cmax препарата. Эти изменения не были статистически значимыми. Также, для активного гидроксиметаболита пиоглитазона было выявлено снижение Cmax и AUC на 13 и 16% соответственно, а для активного кетометаболита было выявлено снижение и Cmax и AUC на 60%. Клиническая значимость этих данных не выяснена. При совместном назначении пациентам препарата Топамакс и пиоглитазона, следует уделить особое внимание тщательному исследованию диабетического статуса этих пациентов.
Глибенкламид: было проведено исследование лекарственного взаимодействия для изучения фармакокинетики глибенкламида (5 мг в сутки) в равновесном состоянии, применяемого изолированно или одновременно с топираматом (150 мг в сутки) у больных сахарным диабетом 2 типа. При применении топирамата AUC глибенкламида снижалась на 25%. Также была снижена системная экспозиция — 4-транс-гидроксиглибенкламида и 3-цис-гидроксиглибенкламида на 13 и 15% соответственно. Глибенкламид не влиял на фармакокинетику топирамата в равновесном состоянии. Обнаружено статистически недостоверное снижение AUC пиоглитазона на 15% при отсутствии изменения Сmax. При назначении топирамата больным, получающим глибенкламид (или назначении глибенкламида больным, получающим топирамат), следует уделить особое внимание тщательному исследованию диабетического статуса этих пациентов.
Другие препараты: одновременное использование препарата Топамакс с другими препаратами, предрасполагающими к нефролитиазу, может повышать риск образования камней в почках. Во время лечения препаратом Топамакс использования подобных препаратов следует избегать, поскольку они могут вызвать физиологические изменения, способствующие нефролитиазу.
Вальпроевая кислота: комбинированное применение топирамата и вальпроевой кислоты у больных, хорошо переносящих каждый препарат в отдельности, сопровождается гипераммониемией с энцефалопатией или без нее. В большинстве случаев симптомы и признаки исчезают после отмены одного из препаратов. Это неблагоприятное явление не вызвано фармакокинетическим взаимодействием. Связь между гипераммониемией и применением топирамата изолированно или в комбинации с другими препаратами не установлена.
Дополнительные исследования лекарственного взаимодействия: для оценки потенциально возможных вариантов лекарственного взаимодействия между топираматом и другими лекарственными препаратами были проведены ряд клинических исследований.
Результаты этих взаимодействий суммированы в таблице 2:
Таблица 2
Результаты дополнительных исследований взаимодействия между топираматом и различными лекарственными препаратами
а выражена в % от значений максимальной концентрации в плазме крови и AUC при монотерапии.
1 — отсутствие изменений Cmax в плазме крови и AUC (до 15% от исходных данных).
b при многократном приеме одного флунаризина наблюдалось увеличение AUC на 14%, что может быть связано с накоплением препарата в процессе достижения равновесного состояния.
Передозировка
Симптомы: судороги, сонливость, нарушения речи и зрения, диплопия, нарушения мышления, нарушения координации, летаргия, ступор, артериальная гипотензия, боль в животе, головокружение, возбуждение и депрессия. В большинстве случаев клинические последствия не были тяжелыми, но были отмечены смертельные случаи после передозировки с использованием комбинации нескольких ЛС, включая топирамат.
Передозировка топирамата может вызвать тяжелый метаболический ацидоз (см. «Особые указания»).
Лечение при острой передозировке: если незадолго перед этим больной принимал пищу, необходимо сразу же промыть желудок или вызвать рвоту. В исследованиях in vitro было показано, что активированный уголь адсорбирует топирамат. При необходимости следует провести симптоматическую терапию. Эффективным способом выведения топирамата из организма является гемодиализ. Пациентам рекомендуется адекватное повышение объема потребляемой жидкости.
Способ применения и дозы
Внутрь, вне зависимости от приема пищи.
Для достижения оптимального контроля эпилептических приступов у детей и взрослых пациентов рекомендуется начинать лечение с приема низких доз препарата с последующим постепенным титрованием до эффективной дозы.
Капсулы предназначены для пациентов, испытывающих трудности с проглатыванием таблеток (например дети и пожилые пациенты). В таких случаях капсулу препарата Топамакс следует осторожно открыть, смешать ее содержимое с небольшим количеством (около 1 ч.ложки) какой-либо мягкой пищи. Эту смесь следует немедленно проглотить, не разжевывая. Не следует хранить лекарство, смешанное с пищей, до следующего приема. Капсулы препарата Топамакс можно глотать и целиком.
Применение в комбинации с другими противосудорожными препаратами у взрослых пациентов. Минимальная эффективная доза — 200 мг в день. Обычно суммарная суточная доза составляет от 200 до 400 мг и принимается в 2 приема. Некоторым больным может понадобиться увеличение суточной дозы до максимальной — 1600 мг. Рекомендуется начать лечение с низкой дозы с последующим постепенным подбором эффективной дозы. Подбор дозы начинают с 25–50 мг, принимая их на ночь в течение 1 нед. В дальнейшем с недельными или 2-недельными интервалами дозу можно увеличивать на 25–50 мг и принимать ее в 2 приема. При подборе дозы необходимо руководствоваться клиническим эффектом. У некоторых больных эффект может быть достигнут при приеме препарата 1 раз в сутки. Для достижения оптимального эффекта лечения препаратом Топамакс не обязательно контролировать его концентрацию в плазме.
Данные рекомендации по дозировке применимы ко всем взрослым пациентам, включая пожилых людей, при отсутствии у них заболевания почек (см. «Особые указания»).
Комбинированная противосудорожная терапия у детей старше 2 лет. Рекомендуемая суммарная дневная доза препарата Топамакс в качестве средства дополнительной терапии составляет от 5 до 9 мг/кг и принимается в 2 приема. Подбор дозы необходимо начать с 25 мг (или менее, основываясь на начальной дозе — от 1 до 3 мг/кг в день), принимая их на ночь в течение 1 нед. В дальнейшем с недельными или 2-недельными интервалами дозу можно увеличивать на 1–3 мг/кг и принимать ее в 2 приема. При подборе дозы необходимо руководствоваться клиническим эффектом. Дневная доза до 30 мг/кг обычно хорошо переносится.
Монотерапия, общие положения. При отмене сопутствующих противосудорожных препаратов с целью монотерапии топираматом необходимо учитывать возможное влияние этого шага на частоту припадков. В тех случаях, когда нет необходимости резко отменять сопутствующие противосудорожные препараты по соображениям безопасности, рекомендуется снижать их дозы постепенно, уменьшая дозу сопутствующего противоэпилептического препарата на 1/3 каждые 2 нед.
При отмене препаратов, являющихся индукторами печеночных ферментов, концентрации топирамата в крови будут возрастать. В таких ситуациях при наличии клинических показаний дозу препарата Топамакс можно снизить.
Монотерапия у взрослых. В начале — по 25 мг препарата Топамакс перед сном в течение 1 нед. Затем дозу повышают с интервалом в 1–2 нед на 25 или 50 мг (суточную дозу делят на 2 приема). Если пациент не переносит такой режим повышения дозы, то можно увеличить интервалы между повышениями дозы, либо повышать дозу более плавно. При подборе дозы необходимо руководствоваться клиническим эффектом.
Начальная доза при монотерапии топираматом у взрослых составляет 100 мг/сут, а максимальная суточная доза не должна превышать 500 мг. Некоторые пациенты с рефрактерными формами эпилепсии переносят монотерапию топираматом в дозах до 1000 мг/сут. Рекомендации по дозированию относятся ко всем взрослым, включая пожилых пациентов, не страдающих заболеванием почек.
Монотерапия у детей. Детям в возрасте старше 2 лет в первую неделю лечения следует давать топирамат в дозе 0,5–1 мг/кг массы тела перед сном. Затем дозу повышают с интервалом в 1–2 нед на 0,5–1 мг/кг/сут (суточную дозу делят на 2 приема). Если ребенок не переносит такой режим повышения дозы, то можно повышать дозу более плавно или увеличивать интервалы между повышениями дозы. Величина дозы и скорость ее повышения должны определяться клиническим результатом.
Рекомендуемый диапазон доз при монотерапии топираматом у детей в возрасте старше 2 лет составляет 3–6 мг/кг/сут. Детям c недавно диагностированными парциальными припадками можно назначать до 500 мг/сут.
Мигрень. Рекомендуемая общая суточная доза топирамата для профилактики приступов мигрени составляет 100 мг в 2 приема. В начале лечения пациент должен принимать по 25 мг препарата Топамакс перед сном в течение 1 нед. Затем дозу увеличивают с интервалом в 1 нед на 25 мг/сут. Если пациент не переносит такого режима повышения дозы, то можно увеличить интервалы между повышениями дозы, либо повышать дозу более плавно. При подборе дозы необходимо руководствоваться клиническим эффектом.
У некоторых пациентов положительный результат достигается при суточной дозе топирамата в 50 мг. В клинических исследованиях пациенты получали различные суточные дозы топирамата, но не более 200 мг/сут.
Особые указания
Противоэпилептические препараты, включая и препарат Топамакс, следует отменять постепенно, чтобы свести к минимуму возможность повышения частоты припадков. В клинических испытаниях дозы уменьшали на 50–100 мг с недельными интервалами для взрослых при терапии эпилепсии и на 25–50 мг у взрослых, получающих 100 мг/сут препарата Топамакс для профилактики мигрени. У детей в клинических исследованиях препарат Топамакс постепенно отменяли в течение 2–8 нед. Если по медицинским показаниям необходима быстрая отмена препарата Топамакс, то рекомендуется осуществлять соответствующий контроль состояния пациента.
Скорость выведения через почки зависит от функции почек и не зависит от возраста. У больных с умеренным или выраженным нарушением функции почек для достижения устойчивых концентраций в плазме может понадобиться от 10 до 15 дней, в отличие от 4–8 дней у больных с нормальной функцией почек.
Как и при любом заболевании, схема подбора дозы должна ориентироваться на клинический эффект (т.е. степень контролирования припадков, отсутствие побочных эффектов) и учитывать то, что у больных с нарушением функции почек для установления стабильной концентрации в плазме для каждой дозы может понадобиться более продолжительное время.
При терапии топираматом очень важно адекватное повышение объема потребляемой жидкости, способное снизить риск развития нефролитиаза, а также побочных эффектов, которые могут возникнуть под воздействием физических нагрузок или повышенных температур.
Расстройства настроения/депрессия. При лечении топираматом наблюдается повышенная частота возникновения расстройств настроения и депрессии.
Суицидальные попытки. При проведении двойных слепых клинических исследований с использованием топирамата по утвержденным и исследуемым показаниям, суицидальные попытки возникали с частотой 0,003 при приеме топирамата (13 случаев среди 3999 пацентов), при приеме плацебо — с частотой 0 (0 случаев среди 430 пациентов). Была отмечена одна завершенная суицидальная попытка в ходе клинического исследования по применению препарата при биполярных расстройствах.
Нефролитиаз. У некоторых больных, в особенности, с предрасположенностью к нефролитиазу, может повыситься риск образования камней в почках и появления связанных с ним симптомов, таких как почечная колика. Чтобы уменьшить этот риск, необходимо адекватное повышение объема потребляемой жидкости.
Факторами риска развития нефролитиаза являются нефролитиаз в анамнезе (в т.ч. в семейном), гиперкальциурия, сопутствующая терапия препаратами, которые способствуют развитию нефролитиаза.
Нарушение функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени топирамат следует применять с осторожностью из-за возможного снижения клиренса этого препарата.
Миопия и вторичная закрытоугольная глаукома. При применении препарата Топамакс описан синдром, включающий острую миопию с сопутствующей вторичной закрытоугольной глаукомой. Симптомы включают острое снижение остроты зрения и/или боль в глазу. При офтальмологическом обследовании может обнаруживаться миопия, уплощение передней камеры глаза, гиперемия (покраснение) глазного яблока, повышение внутриглазного давления. Может наблюдаться мидриаз. Этот синдром может сопровождаться секрецией жидкости, приводящей к смещению хрусталика и радужной оболочки вперед с развитием вторичной закрытоугольной глаукомы. Симптомы обычно появляются через 1 мес после начала применения препарата Топамакс. В отличие от первичной открытоугольной глаукомы, которая редко наблюдается у больных до 40 лет, вторичная закрытоугольная глаукома наблюдается при применении топирамата как у взрослых, так и у детей. При возникновении синдрома, включающего миопию, связанную с закрытоугольной глаукомой лечение включает прекращение приема препарата Топамакс, как только лечащий врач сочтет это возможным, и соответствующие меры, направленные на понижение внутриглазного давления. Обычно эти меры приводят к нормализации внутриглазного давления.
Повышенное внутриглазное давление любой этиологии при отсутствии адекватного лечения может привести к серьезным осложнениям, вплоть до потери зрения.
Метаболический ацидоз. При применении топирамата может возникать гиперхлоремический, не связанный с дефицитом анионов, метаболический ацидоз (например снижение концентрации бикарбонатов в плазме ниже нормального уровня при отсутствии респираторного алкалоза). Подобное снижение концентрации бикарбонатов сыворотки крови является следствием ингибирующего эффекта топирамата на почечную карбоангидразу. В большинстве случаев, снижение концентрации бикарбонатов происходит в начале приема препарата, хотя данный эффект может проявиться в любом периоде лечения топираматом. Уровень снижения концентрации обычно слабый или умеренный (среднее значение составляет 4 ммоль/л при использовании у взрослых пациентов в дозе выше 100 мг в день и около 6 мг/кг/ сут при использовании в педиатрической практике). В редких случаях у пациентов отмечается снижение концентрации бикарбонатов ниже уровня 10 ммоль/л. Некоторые заболевания или способы лечения, предрасполагающие к развитию ацидоза (например заболевания почек, тяжелые респираторные заболевания, эпилептический статус, диарея, хирургические вмешательства, кетогенная диета, прием некоторых лекарственных препаратов), могут быть дополнительными факторами, усиливающими бикарбонат-снижающий эффект топирамата.
У детей хронический метаболический ацидоз может приводить к замедлению роста. Эффект топирамата на рост и возможные осложнения, связанные с костной системой, не изучались систематически у детей и взрослых.
В связи с вышеизложенным, при лечении топираматом рекомендуется проводить необходимые исследования, включая определение концентрации бикарбонатов в сыворотке. При возникновении метаболического ацидоза и его персистировании, рекомендуется снизить дозу или прекратить прием топирамата.
Усиленное питание. Если пациент теряет вес при лечении препаратом Топамакс, то необходимо рассмотреть вопрос о целесообразности усиленного питания.
Влияние на вождение автомобиля и работу с техникой. Препарат Топамакс действует на ЦНС и может вызывать сонливость, головокружение и другие симптомы. Он также может вызывать нарушение зрения. Эти неблагоприятные явления могут представлять опасность для больных, управляющих автомобилем и движущимися механизмами, особенно в период, пока не будет установлена индивидуальная реакция больного на препарат.
Срок годности
2 года
Условия хранения
Список Б.: В сухом месте, при температуре не выше 25 °C.
